Leukémie
Rozdělení leukémii
Než začneme leukémie probírat, musíme chápat, kam která vlastně patří.
Lymfoblastické leukémie
Akutní lymfoblastická leukémie (dál jen ALL)
Jedná se o nekontrolovatelnou proliferaci blastické (nezralé) buňky vyvíjející se v lymfocyt. Diferenciace blastů je zastavena. Zkrátka se nevyvine, zasekne se.
U ALL se často vyskytují chromosomální translokace (strukturní přestavba, kdy se prohodí 2 místa na jednom chromozomu). Translokace je buď t(9,22), nebo t(4,11). Můžeme také sledovat přestavbu v genech pro těžké imunoglobulinové řetězce (IgH) nebo pro receptor T-buněk (TCR).
Hlavní výskyt nemoci je ve věkové skupině dětí kolem 4 a u dospělých kolem 50 let. Přičemž lepší prognózu má toto onemocnění v dětství. ALL tvoří 20% leukémií. A u lidí s trizomiíí 21. chromozomu (Downův syndrom) je asi 20x větší riziko, že tato nemoc propukne.
Kromě kostní dřeně bývají postižena játra, slezina a lymfatické uzliny. Klinicky významné je postižení mediastina a CNS.
Nádorové blasty (nezralé buňky) z T-linie ALL častěji postihují mediastinum, naopak B-linie ALL postihuje břišní orgány. V 75% případů se jedná o B-ALL. Takže podstatně častěji se potkáme s pacienty, kteří mají postižené břišní orgány.
Jak budeme diagnostikovat krok za krokem?
- Krevní obraz
Zde najdeme lymfoblasty v 90% případů (přitom erytrocyty, trombocyty a fyziologické leukocyty jsou snížené).
V kostní dřeni jsou přítomny blasty (obvykle přes 50%) s potlačením fyziologické krvetvorby.
Rozlišení mezi leukémií a lymfoblastickým lymfomem je náhodné (o leukémii se mluví při blastech nad 25%, lymfom pod 25%).
Morfologicky je obtížné rozlišit lymfoidní a myeloidní leukémii. Každá je z jiné řady, jedna z myeloidní a jedna z lymfoidní. Důležité je, že u ALL je negativní reakce POX (myeloperoxidázy) a pozitivní reakce PAS. Tím od sebe tyto 2 leukémie rozeznáme.
- Imunofenotypizace (flowcytometrií pomocí označených protilátek)
Teď jsme rozeznali, že jde o lymfoidní řadu, ještě musíme nějak zjistit, jestli jde o B nebo T-linii. Toho dosáhneme flowcytometrií, která je velmi důležitá.
Vzácně se může stát, že blasty akutních leukémií imunofenotypizačně nesou jak znak lymfoidní, tak myeloidní.
A můžeme tak rozlišit AML s aberantní expresí lymfoidního znaku, ALL s aberantní expresí myeloidního/monocytárního znaku a nebo bifenotypickou leukemii (ABL). To je už ale pro fajnšmekry. Ale je pravda, že v medicíně platí, že není nic stoprocentní.
- Cytogenetika
U dospělých má význam výskyt filadelfského chromozomu t(9,22) a změna genu MLL na 11. chromozomu.
- Molekulárně biologické vyšetření
Využívá se k průkazu BCR-ABL genu, stanovení přestavby genu pro TCR nebo IgH.
PCR s imunofenotypizací jsou podstatné pro monitoring léčby a stanovení minimální zbytkové nemoci (MRD) – nejdůležitější prognostický faktor.
- Jak se projevuje onemocnění klinicky? Jaké má příznaky?
Typické je zhoršení stavu v řádu dnů až týdnů. Příznaky jsou způsobeny jako u ostatních leukémií útlakem fyziologické krvetvorby a navíc se mohou přidat příznaky z postižení jednotlivých orgánů, jako jsou bolesti kloubů, svalů, infekce, horečky, váhový úbytek, krvácení, zvětšené uzliny, hepato/splenomegalie, postižení CNS.
Syndrom leukostázy (hromadění leukocytů v pravé komoře, projevuje se dušností, bolestmi na hrudi, poruchami CNS) s nutností leukoferézy nebývá oproti AML nutný.
Problémem může být mediastinální masa u T-ALL/ lymfoblastického lymfomu, která způsobí syndrom horní duté žíly (otok obličeje, krku a HK s dilatací povrchových žil, synkopy, bolesti hlavy, tinitus, paréza hlasivek, cyanóza). Důležité je rychle podat kortikoidy z vitální indikace.
Zároveň si ale musíme pohlídat vznik tumor lysis syndromu po aplikaci kortikoidů v prefázi. Tumor lysis syndrom se u AML může projevit také DIC (diseminovanou intravaskulární koagulopatií).
Jak diagnostikujeme onemocnění? (souhrn)
V KO bývá leukocytóza a blasty. Nutné je vyšetření myelogramu, cytogenetiky, molekulární genetiky a imunofenotypizace. Všechny metody poté přispějí ke stanovení diagnózy.
Biochemicky bývá u většiny pacientů přítomna zvýšená hodnota LDH a kyselin močové. Pro poškození CNS je průkazné vyšetření likvoru. K průkazu tumoru mediastina je nutné RTG nebo CT vyšetření.
Dif. diagnosticky nutné vyloučit ostatní leukemie, leukemizované lymfomy či infekční mononukleózu nebo CMV infekci.
Jak léčíme?
Využívá se chemoterapeutických postupů, které jsou oproti složitější AML. Skládají se z kombinace antracyklinů, kortikoidů, 6-merkaptopurinu, asparaginázy, metotrexátu, vinca alkaloidů a cyklofosamidu (podává se také mesna k prevenci hemoragické cystitidy po cyklofosfamidu).
K profylaxi postižení CNS se uplatňuje intratékální aplikace cytostatik.
Průběh léčby můžeme rozdělit na prefázi (cytoredukce s cílem zničit co nejvíce nádorové masy k prevenci tumor lysis syndromu), indukční (8 týdnů), intenzifikační a poté udržovací fázi nebo transplantaci kostní dřeně. V udržovací léčbě se pokračuje i po transplantaci.
Při postižení CNS se využívá radioterapie (24 Gy) s intratékální aplikací cytostatik. Celotělové ozáření 10 Gy bývá v rámci přípravy před transplantací. Dále můžeme radioterapii využít při nálezu tumoru mediastina (24-36 Gy).
V případě, že má pacient Ph pozitivní ALL, lze použít i TKI. Pokud má pacient B-lymfoblasty, je do léčby zahrnuta i anti CD20 protilátka rituximab. U B-ALL můžeme také cílit na antigeny CD19 a CD22.
U relapsu T-ALL lze použít nelarabin (analog purinové báze).
Nověji se začíná do terapie přidávat také CAR T-cells (chimeric antigen receptor), tyto modifikované T lymfocyty jsou zamířeny proti CD19 antigenu.
Pokud u nemocného dojde k relapsu, jsou jeho prognózy špatné a mělo by být zváženo zařazení do klinické studie a následné provedení transplantace. K hodnocení prognostické skupiny se využívá minimální zbytkové nemoci (MRD).
MUDr. Jan Málek
