CLL

Leukémie

Rozdělení leukémii

Lymfatická leukémie

 

Chronická lymfatická (lymfocytární) leukémie

 

CLL je nejčastější leukémií dospělého věku, pacienti v době stanovení diagnózy mají kolem 70 let. Pro chronickou lymfatickou leukemii je typické hromadění periferních monoklonálních zralých malfunkčních CD5+ lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a uzlinách.

Hlavní problém u CLL je, že B-lymfocyty neumí přirozeně odumřít (mají porušenou apoptózu), takže se hromadí v krvi, kostní dřeni a uzlinách.

A, Klinický obraz

Pomalu progredující lymfadenopatie, mírná splenomegalie, pozvolna známky anémie, později se může objevit trombocytopenie.

B, Diagnostika

Pro diagnostiku je dostačující vyšetření krevního obrazu s manuálním diferenciálním rozpočtem a flowcytometrie periferní krve s nálezem >5×10⁹/l klonálních lymfocytů (CD5+, CD19+, CD23+ a slabou pozitivitou CD20).

Vyšetření kostní dřeně není nutné, ale je vhodné při diagnostické rozvaze pancytopenie či podezření na jinou malignitu.

Lymfom z malých lymfocytů (SLL) má stejný fenotyp jako CLL a liší se pouze nesplněním kritéria periferní lymfocytózy. Proto se dle WHO klasifikace uvádí společná jednotka CLL/SLL.

 

Dif. diagnosticky je nutno odlišit monoklonální lymfocytózu z B-lymfocytů (MBL), u které se vyskytují monoklonální lymfocyty pod 5×10⁹/l s nepřítomností cytopenie, lymfadenopatie nebo splenomegalie. Od folikulárního lymfomu a vlasatobuněčné leukémie je odlišení jednodušší, a to kvůli výrazně odlišnému genotypu.

Stádium CLL lze určit dle fyzikálního vyšetření a krevním obrazem. Využíváme při tom skórovací systém dle Raie či Bineta.

CLL má celkově heterogenní průběh a k upřesnění individuální prognózy jednotlivých pacientů máme různé prognostické faktory:

1. Vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací (FISH) z periferní krve

– konkrétní aberace asi není třeba aktivně znát, ale např. příznivou prognózu má aberace 13q14   s postiženým genem miRNA
– naopak špatnou prognózu má delece 11q22.3 s postiženým genem ATM)

2. Stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu

– nemutovaný IgVH je prognosticky horší

3. Mutace postihující geny p53, ATM

– velmi nepříznivé

4. Mutace postihující NOTCH1, BIRC3 a SF3B1

– jejich prognostický význam musí být ověřen (Exprese CD38 je asociována s horší prognózou)

C, Léčba

 

CLL se léčí, jen když způsobuje problémy. To znamená, že pacient má:

• Útlum kostní dřeně (málo červených krvinek nebo destiček).
• Velké uzliny nebo slezinu, které tlačí na orgány.
• Nevysvětlitelné horečky, noční pocení, výrazný úbytek váhy.
• Silnou autoimunitní anémii nebo nízké destičky, které se nedaří zvládnout jinak.

K léčbě není indikována CLL s přítomností nepříznivých prognostických markerů, výraznou leukocytózou, autoimunitní hemol. anémií a trombocytopenií (lze léčit samostatně) s hypogamaglobulinemií.

Terapie by měla být individuální a každému vhodnému pacientovi by měla být nabídnuta účast v klinických studiích.

1. linie léčby

GO-GO (u pacientů v dobrém klinickém stavu s dobrými renálními parametry). Jedná se o kombinaci FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) v počtu 6 cyklů. U pacientů s defektem p53 je možné podat anti-CD52 protilátku alemtuzumab.

Lze zvážit alogenní transplantaci kostní dřeně. V klinických studiích se zkouší inhibitor Brutonovy kinázy (ibrutinib) nebo blokátor PI3kinázy (idelalisib).

SLOW-GO

 

Tato léčba je indikována starším komorbidním pacientům. Lze jim podat chlorambucil, rituximab a režim FCR-lite (režim má redukci dávek chemoterapeutik oproti GO-GO).

2. Léčba relabující a refrakterní CLL

Tato léčba je dána rezistencí k purinovým analogům (fludarabin) nebo progresí onemocnění do 6 měsíců po dosažení remise, popřípadě relaps do 12 měsíců po allogenní transplantaci. U těchto pacientů se snažíme zavést znovu primární terapii FCR.

 

3. Transplantace

Z důvodu pokročilého věku stanovení diagnózy je transplantace dřeně indikovaná u pacientů refrakterních a s mutacemi genu TP53.

4. Podpůrná léčba

Mezi podpůrnou léčbu se řadí antiinfekční profylaxe (probiotika, antibiotika při infekcích, imunoglobuliny při těžkých infekcích). Prevence tumor lysis syndromu pomocí hydratace, alopurinolu a kontroly iontů s bilancí tekutin.

Pokud se vyskytne anémie a trombocytopenie, lze podat transfuzi po vyloučení přítomnosti protilátek. V případě febrilní neutropenie lze podat granulocyty stimulující faktory.

Richterův syndrom
CLL se změní na agresivní lymfom (většinou DLBCL). Pacient má rychle zvětšené uzliny, vysoké horečky, úbytek váhy. Léčí se jako agresivní lymfom (chemoterapie, někdy transplantace).

U těchto pacientů přecházíme na léčbu podle protokolů pro danou lymfoproliferaci (např. u CD20+ lymfomu volíme rituximab) a zvažujeme alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

MUDr. Jan Málek